In questo articolo il fornitore di tecnologie di cristallizzazione Technobis spiega in che modo nuove tecnologie di laboratorio come il cristallizzatore multireattore Crystal16 possono aiutare a ottimizzare la ricerca sulla cristallizzazione.
Per sviluppare nuovi farmaci, la ricerca sulla cristallizzazione rappresenta una fase cruciale che permette di individuare la forma dinamicamente più stabile o la forma polimorfa corretta. Per comprendere il comportamento polimorfo dei composti e progettare futuri studi di screening dello stato solido, gli scienziati devono comprendere la solubilità del composto nei diversi solventi.
L’importanza della ricerca sulla cristallizzazione nello sviluppo dei farmaci
La ricerca sulla cristallizzazione svolge un ruolo cruciale nello sviluppo dei farmaci poiché oltre il 90% dei principi attivi farmaceutici (API) viene sintetizzato sotto forma di prodotto cristallino. Sono diverse le sfide che storicamente hanno interferito con la capacità degli scienziati di condurre le ricerche sulla cristallizzazione in modo efficace.
La ricerca sulla cristallizzazione si dimostra necessaria fin dall’inizio del processo di sviluppo del farmaco, allo scopo di individuare la forma termodinamicamente più stabile oppure la forma polimorfa migliore di un farmaco. Si tratta di uno dei metodi di separazione più antichi al mondo e da decenni contribuisce alla produzione efficiente di farmaci ad alto valore e salvavita. La cristallizzazione è comunemente utilizzata per aiutare a definire il solid state landscape e a evitare problemi indesiderati quali la scarsa solubilità o permeabilità, che possono determinare il risultato negativo di entità chimiche promettenti.
Considerazioni iniziali per il test delle condizioni di cristallizzazione
I chimici devono essere in grado di descrivere i propri composti testando un’ampia gamma di condizioni di cristallizzazione, quali sistemi di solventi, concentrazioni di composti, contro-ioni e profili di temperatura. Comprendere la solubilità dei composti nei vari solventi è imprescindibile per potere progettare continuamente esperimenti. Una volta completato lo studio della solubilità in funzione della temperatura, gli scienziati disporranno di maggiori informazioni sulle proprietà fisico-chimiche del composto, oltre che sul relativo comportamento polimorfo e su come progettare futuri studi di screening dello stato solido.
Tuttavia, il raggiungimento di questo obiettivo non è privo di difficoltà. Gli scienziati devono essere in grado di controllare i propri ambienti di laboratorio per evitare interferenze negli esperimenti, gestire un grande volume di dati ed eseguire numerosi esperimenti, a volte con pochi milligrammi di materiale.
Controllo delle temperature di laboratorio
La creazione di cristalli con metodi convenzionali prevede l’uso di una piastra calda con agitatore magnetico per condurre esperimenti con diversi solventi. Tuttavia, questa apparecchiatura pone diverse sfide. Innanzitutto, costituisce un potenziale rischio per la sicurezza, inoltre gli esperimenti con le piastre sono influenzati dall’atmosfera ambiente. Per fare un esempio, un laboratorio in Malesia avrà un’atmosfera ambiente molto più calda e umida di un laboratorio in Olanda. Ciò può costituire un problema anche se il laboratorio utilizza aria climatizzata che crea un ambiente più fresco.
Il comportamento dei composti può quindi variare a seconda della località del laboratorio o persino delle condizioni atmosferiche del giorno dell’esperimento. Per questo motivo, nella ricerca sulla cristallizzazione, è importante utilizzare reattori a temperatura controllata. Migliori sono le capacità di controllo della temperatura di cui dispongono gli scienziati durante gli esperimenti di cristallizzazione, maggiore sarà la riproducibilità di ogni esperimento.
La tecnologia di laboratorio si sta evolvendo per aiutare a risolvere questo problema. I laboratori hanno ora accesso a sistemi multireattore da banco che consentono agli scienziati di riscaldare e raffreddare i campioni in modo controllato. Il dispositivo Crystal16 di Technobis presenta quattro blocchi di reattori di temperatura in parallelo, controllati in modo indipendente che consentono di controllare la temperatura entro un intervallo da -20 a 150°C. Quando gli scienziati necessitano di temperature ancora più basse, circa -25 gradi Celsius, possono ottenerle, per tutti e quattro i blocchi in parallelo, mediante un refrigeratore. È quindi è meno probabile che le temperature ambiente influenzino i risultati della ricerca sulla cristallizzazione.
Ottimizzazione dei processi di laboratorio
Prima delle innovazioni tecnologiche, la ricerca sulla cristallizzazione era un’attività che richiedeva molto tempo. Gli scienziati infatti determinavano la solubilità mediante HPLC, un processo che poteva richiedere diversi giorni, tempo prezioso utilizzabile in altro modo nel laboratorio.
Con l’aumento delle richieste da parte degli scienziati del settore farmaceutico di analizzare più campioni in meno tempo per accelerare il lancio dei farmaci, le apparecchiature di laboratorio devono essere progettate in un’ottica di maggiore produttività. Con Crystal16, gli scienziati possono eseguire fino a 16 esperimenti di cristallizzazione simultaneamente, generando rapidamente diagrammi di fase e curve di solubilità, con meno di 100 mg di materiale. In questo modo si migliora l’efficienza e si riducono i costi operativi del laboratorio.
Il risultato di questa produttività più alta è naturalmente un maggiore volume di dati. Le innovazioni in ambito software hanno portato alla creazione di strumenti per l’automazione di laboratorio che aiutano gli scienziati a organizzare, gestire e analizzare meglio i propri risultati. Con Crystal16, i dati su solubilità e trasmissività possono essere analizzati per tutti i blocchi di reattori collegati alla stessa interfaccia, rendendo l’analisi dei dati più efficiente.
Il software di analisi intuitivo consente di configurare, condurre e analizzare gli esperimenti mediante semplici azioni di tipo “trascina e rilascia”. Il pacchetto software include funzioni quali profili di temperatura predefiniti e tecnologia di trasmissività integrata. Gli scienziati possono facilmente determinare i punti di intorbidimento e di completa dissoluzione, in modo da ottenere dati sulla solubilità e sull’ampiezza della zona metastabile già in una fase iniziale.
Sfruttamento ottimale dei materiali
A volte, il personale di laboratorio può disporre solo di pochi milligrammi di materiale, per motivi di costi o di spazio, nonostante la necessità di condurre diversi esperimenti. Le innovazioni nella tecnologia di laboratorio fanno sì che sistemi quali Crystal16 presentino finestre di misurazione più ampie e permettano agli scienziati di esaminare le condizioni di cristallizzazione su scala di 1 ml. Ciò significa che i laboratori possono condurre un numero di esperimenti ancora maggiore di quello che si pensava possibile con piccole quantità di materiale.
Le innovazioni nella tecnologia di laboratorio sono necessarie per supportare gli scienziati nello sviluppo e formulazione di nuovi API. Per alcuni laboratori, il modo di affrontare le sfide del settore fa la differenza tra un farmaco di successo immesso sul mercato e uno che fallisce nelle fasi di sviluppo. Di conseguenza, l’innovazione deve provenire da scienziati che comprendono veramente i problemi quotidiani affrontati in laboratorio e le relative conseguenze.
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