Quali sono le procedure a cui attenersi partendo dall’acqua di alimento fino allo step finale di erogazione della WFI a freddo?
Il documento di domande e risposte dell’EMA evidenzia che la selezione della corretta procedura di pretrattamento fornisce un contributo fondamentale per garantire che lo stadio di osmosi inversa a valle funzioni correttamente. Ciò richiede il corrispondente know-how specialistico, per selezionare la combinazione di processo ottimale in base ai dati fondamentali richiesti (ad es. considerando le analisi dell’acqua di alimento).
Alcune delle più importanti tecniche di pretrattamento includono:
- Filtrazione multistrato per l’abbattimento delle particelle in sospensione;
- Ultrafiltrazione per la separazione di sostanze e particelle colloidali;
- Irradiazione UV per riduzione della carica microbica, per abbattere sostanze ossidanti o TOC;
- Dosaggio di sodio metabisolfito per la riduzione del cloro libero che potrebbe danneggiare le membrane osmotiche;
- Filtrazione a carbone attivo per la rimozione di sostanze ossidanti e abbattimento TOC;
- Addolcimento tramite resine specifiche per rimuovere il carico dei sali di durezza dell’acqua.
Secondo le discussioni intraprese nel corso degli incontri del comitato tecnico ISPE D/A/CH, le principali combinazioni di processo utilizzate per generare cold WFI dovrebbero seguire il seguente schema:
- Pre-trattamento – Addolcimento > Osmosi inversa > Degasificazione della CO2 mediante membrana > Elettrodeionizzazione > Ultrafiltrazione
Mentre la monografia WFI (0169) afferma “… L’osmosi inversa può essere a passaggio singolo o doppio …”, nel documento EMA Q&A, il processo di osmosi di riserva a doppio passaggio è evidenziato come una barriera aggiuntiva a garanzia della qualità finale: “l’uso delle membrane RO a doppio passaggio dovrebbe essere considerata un’ulteriore garanzia del mantenimento della qualità dell’acqua prodotta”.
L’osmosi a doppio stadio viene utilizzata in particolare in combinazione con agenti chimici impiegati col fine di inibire l’incrostazione generata dalla eventuale presenza residua di sali di durezza. Il vantaggio di ciò è l’ulteriore barriera di controllo della contaminazione microbiologica mentre allo stesso tempo viene eliminato l’addolcitore, che è spesso microbiologicamente critico ottenendo una significativa riduzione del rischio microbiologico.
A conferma di quanto sopra, secondo la monografia WFI (0169): “… L’osmosi inversa, che può essere a passaggio singolo o doppio, abbinata ad altre tecniche appropriate come l’elettro-deionizzazione, l’ultrafiltrazione o la nanofiltrazione, è adatta.“
Normalmente il sistema a osmosi è collegato con un dispositivo EDI (ElectroDeIonization) a valle, in cui viene effettuata la desalinizzazione residua e l’ulteriore riduzione di TOC, SiO2 e CO2.
Spesso è necessario rimuovere la CO2 libera contenuta nell’acqua per garantire il funzionamento affidabile dell’EDI a valle dei moduli osmotici. Le concentrazioni di CO2 consentite dipendono dal produttore in quanto impatta sul valore di FCE (Feed Conductivity Equivalent) che rappresenta il carico sul sistema di elettrodeionizzazione ed è il principale predittore delle prestazioni di purezza dell’EDI. La degasificazione a membrana è una fase di processo comunemente usata per la separazione di CO2. L’aria viene normalmente utilizzata come gas di stripping per la rimozione di CO2.
I moduli EDI Septron Biosafe®, disegnati specificatamente per l’industria farmaceutica, sono progettati utilizzando una struttura con modulo a spirale per poter garantire la completa sanificazione e una totale assenza di rami morti.
Ultrafiltrazione
I requisiti fisico / chimici dell’acqua WFI sono già soddisfatti in modo sicuro dopo la fase EDI. L’obiettivo dell’ultima fase del processo è catturare i microrganismi e le endotossine / pirogeni. La ultra/nanofiltrazione menzionata nella monografia WFI (0169) e nel documento di domande e risposte EMA ha ricevuto un’importanza secondaria nel workin group ISPE ma al fine di garantire le caratteristiche richieste, è indispensabile considerare come parte del sistema anche la rimozione di ciò che dal punto di vista microbiologico potrebbe mettere in pericolo il paziente che tramite il farmaco cura la patologia da cui è affetto.
Nell’ultima fase del processo, l’UF è stato favorito come processo adatto. La maggior efficienza filtrante della nanofiltrazione ha una efficacia ma di contro anche un costo operativo decisamente superiore ma condizioni operative sfavorevoli, (ad es. l’elevata pressione operativa e altre questioni come la testabilità dell’integrità), rendono la tecnica della ultrafiltrazione più vantaggiosa. L’UF è stato utilizzato con successo per molti anni nella produzione di HPW come fase di preparazione finale collaudata e validata.
L’ultrafiltrazione non è sostanzialmente diversa dalla microfiltrazione. Entrambi si separano in base all’esclusione dimensionale o alla cattura delle particelle. È fondamentalmente diverso dalla separazione del gas di membrana, che si separa in base a diverse quantità di assorbimento e diverse velocità di diffusione. Le membrane di ultrafiltrazione sono definite dal cut-off del peso molecolare (MWCO) della membrana utilizzata.
I moduli UF sono disponibili in diverse configurazioni come moduli a fibra cava, a spirale e ceramici e possono funzionare in modalità di filtraggio a flusso incrociato o dead-end.
Per la separazione di endotossine / pirogeni in acqua farmaceutica, gli ultrafiltri vengono in genere utilizzati con un range di filtrazione compreso tra 10.000 e 20.000 Dalton. Alcune delle membrane UF disponibili sul mercato nelle applicazioni per acqua farmaceutica hanno una capacità filtrante di 6.000 Dalton.
I benefici e i rischi effettivi della UF devono pertanto essere sempre considerati nel contesto del tipo di modulo utilizzato, del metodo di funzionamento, della durata e di altre condizioni marginali. Un modulo UF a fibra cava azionato a flusso incrociato può avere una durata maggiore. Con l’aumentare della vita utile, aumenta anche il rischio di un danneggiamento, ad esempio a causa di fluttuazioni della pressione di esercizio causate da cicli di commutazione regolari durante il funzionamento, ripetuti test di integrità o sanificazione.
Esistono una varietà di procedure di prova per verificare l’integrità del modulo UF in base al tipo di costruzione della membrana: sono possibili la prova a foro passante, la prova di diffusione del gas o altre procedure di test meno comuni. Il test di diffusione del gas è stato ampiamente discusso come una delle opzioni. Qui la membrana UF viene pressurizzata con un gas di prova (aria sterile) e la velocità di diffusione del gas viene misurata e verificata.
Un test di integrità online automatico sui sistemi sembra essere difficile, poiché è associato a un’elevata quantità di lavoro basato su strumenti. Per testare i singoli moduli, l’apparato di prova deve essere normalmente collegato manualmente. Spesso, diversi moduli UF sono collegati su un rack. Con questa struttura costruttiva, i singoli moduli devono essere rimossi dal sistema per testarli. Si consiglia di trovare una soluzione tecnica in cui l’integrità del modulo UF può essere testata in condizioni operative.
Secondo gli esperti ISPE il fatto che l’UF sia la fase del processo finale da preferire è di gran lunga l’opinione più comune. Allo stesso tempo, sono state poste ulteriori domande con potenziale di miglioramento identificato:
- Esistono diverse soluzioni e una discussione aperta sulla questione di come garantire l’integrità della membrana durante il funzionamento e quando e con quale frequenza devono essere eseguiti i test di integrità?
- Quale massima durata può essere utilizzata, ad esempio per quanto riguarda un aumento di interruzione dei tempi di lavoro più lunghi dei moduli UF a fibra cava?
- Poiché attualmente non esiste uno standard uniforme e generalmente applicabile, ciascun produttore verifica il valore di cut-off in base al proprio standard. Qui esiste la necessità di elaborare metodi di calcolo standardizzati del cut-off.
- In che modo è garantito che non ci siano lieviti o estraibili e che questo sia certificato dal produttore?
- La disponibilità della documentazione corrispondente (certificati e rapporti) dal produttore.
Per concludere, il layout di un impianto per la produzione di WFI “a freddo” risulta essere una concreta alternativa agli impianti termici a patto di conoscere nel dettaglio le tecnologie necessarie alla corretta purificazione dell’acqua a disposizione. La ns esperienza di anni nel settore e la profonda conoscenza dei principi fondamentali per questa tipologia di processi ci consentono di fornire ai ns clienti le soluzioni più adeguate alle loro esigenze in piena conformità alle normative di riferimento.
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